메디칼타임즈=이창진 기자국내 의료진이 난치성 폐암 환자 세포를 사용한 맞춤형 약물 개발 가능성에 성큼 다가섰다.국립암센터는 7일 한지연 연구팀(김선신 박사, 박찬이 박사)이 폐암 환자 유래 세포를 사용한 약물유전체 분석 플랫폼 구축을 통해 난치성 폐암 후보 약물 발굴에 성공했다고 밝혔다.왼쪽부터 한지연 박사. 김선신 박사. 박찬이 박사. 폐암은 전 세계적으로 암 사망률 1위인 치명적인 암으로 알려져 있다. 최근 유전체 변이 정보를 활용한 표적치료제의 개발과 정밀의료 실현으로 폐암 환자의 생존율이 꾸준히 향상되고 있다.우리나라를 포함한 동아시아 지역의 경우 비흡연 폐암의 빈도가 높아 표적치료제에 좋은 반응을 보이는 폐암의 비율이 높다.하지만 치료 중 대부분 환자에서 내성이 발생하고 내성기전이 복잡 다양해 효과적인 약물 확보에 어려움이 많은 실정이다.  치료내성연구과 한지연 박사와 표적치료연구과 김선신 박사, 박찬이 박사팀은 난치성 폐암 환자 유래의 폐암 세포를 이용한 약물유전체 플랫폼을 개발했다.이를 활용해 실제 치료 현장에서 난치성 폐암 환자로부터 수집한 암세포로 여러 항암치료제에 대한 반응성을 분석하고 폐암 세포의 유전자 변이 등 다중오믹스 통합 분석도 수행했다.약물유전체 플랫폼을 통한 분석 과정 모식도. 그 결과, 폐암 치료 내성 기전을 파악해 환자 맞춤형 후보 약물 도출이 가능함을 입증했다.구체적으로 약물유전체 플랫폼을 통해 약물 반응성 스크리닝과 차세대 염기서열 분석(NGS)을 동시에 시행했다. 구축된 플랫폼을 통해 환자 맞춤형 분석을 시행하고 EGFR-TKI 환자의 치료 양상에 따른 내성 기전에 대한 분석 결과를 효과적으로 증명했다.특히 3세대 EGFR-TKI의 약물 내성으로 인해 암세포가 전이 단계에서 주로 형성되는 기전인 상피 간엽 이행 타입으로 진화함을 확인하고, 세포주를 활용해 내성기전 검증과 타깃 후보 약물 도출에 성공했다.폐암센터 한지연 박사는 "폐암 환자의 내성 기전을 밝히고 약물유전체 플랫폼을 개발해 약물 후보물질을 발굴해 난치성 폐암 환자에 맞춤형 치료법 적용이 가능함을 제시한 것"이라고 연구 성과를 설명했다.그는 "약물 유전체 분석 플랫폼으로부터 후속연구를 수행할 계획이며, 실험 대상 약물 확대 및 조사 대상 폐암 코호트 추가 수집을 진행해 내성기전과 환자 맞춤 약물을 정밀하게 예측할 수 있는 빅 데이터 기반 모델을 개발할 계획"이라고 말했다.이번 연구는 한국보건산업진흥원과 국립암센터 공익적 암 연구사업의 지원으로 수행됐으며, 연구결과는 세계적 권위지 'Journal of Experimental & Clinical Cancer Research'(IF=12.658) 최신호에 게재됐다.

메디칼타임즈=이창진 기자국내 의료진이 중증질환인 담낭암 발병과 전이과정을 첫 규명해 표적치료 가능성을 높였다.분당서울대병원 혈액종양내과 김지원 교수팀(강민수 교수, 병리과 나희영 교수, 삼성서울병원 병리과 안수민 교수)은 8일 정상 담낭 상피 세포가 전암성 병변을 거쳐 원발 담낭암, 전이성 담낭암으로 진화하는 과정을 세계 최초로 발표했다.왼쪽부터 김지원 교수, 강민수 교수. 나희영 교수, 안수민 교수. 이는 돌연변이를 갖고 있는 종양 클론의 시간적, 공간적 변화 추적의 중요성을 강조한 연구로 보다 효과적인 표적항암제를 선택하는 데 응용할 수 있을 것으로 기대된다.담낭(쓸개)은 지방의 소화를 돕는 쓸개즙을 농축, 저장하는 주머니이다. 여기서 생기는 암세포의 덩어리를 담낭암으로 불리는데, 전세계 평균 발병률은 암 중에서 20위로 낮은 편이다.하지만 한국(8위)을 포함한 태국, 중국, 칠레 등 일부국가에서만 높은 발병률을 보이고 있으며, 상당수가 진행된 후에 발견되기에 완치가 쉽지 않다.최근 암 관련 유전자에 발생한 돌연변이를 표적으로 하는 표적항암제 치료가 각광받고 있다. 이론적으로는 특정 환자의 암 세포들이 모두 동일하다면 1가지 표적항암제 투여만으로도 손쉽게 암 세포 박멸이 가능하겠지만, 실제로는 그렇지 못하다.암 세포의 내성 기전을 이해하려면 암의 발생 및 진화과정에 대한 연구가 필수적이다.연구팀은 전이성 담낭암으로 사망한 환자 2명을 신속 부검해 다수의 정상조직, 전암성 병변, 원발암 및 전이암 병변을 확보하여 연구를 시작했으며 담낭암 환자 9명을 추가로 분석했다.연구결과를 보면, 암 전단계인 전암성 병변에서부터 세포들의 돌연변이 분포가 매우 다양했다.하나의 전암성 병변은 병변을 이루는 세포들의 돌연변이 분포에 따라 여러 개의 세포군집(클론)으로 구성되는데, 클론끼리 서로 경쟁하면서 이긴 클론이 선택되는, 즉 다윈의 진화론에서 적자생존의 원칙 또는 선택적 싹쓸이라 불리는 진화과정을 거치면서 원발암으로 변하게 된다.연구팀이 담낭암 발병과 전이과정을 설명한 모식도.진화된 원발암을 구성하는 클론도 시간이 지남에 따라 새로운 돌연변이를 획득하면서 새로운 여러 개의 클론으로 진화하며, 이후 경쟁을 통해 이긴 클론이 선택되고 그 중 일부가 다른 장기에 전이된다.암 세포 1개 또는 클론 1개가 다른 장기로 전이되는 것이 아니라 여러 개의 암 세포 또는 클론이 동시에 전이됐으며, 전이된 암 세포나 클론 역시 돌연변이 획득, 다양한 클론으로 진화와 경쟁 단계를 거치게 된다.연구팀은 복잡한 과정이 담낭암 환자의 신체 내부에서 지속적으로 발생하기에 담낭암의 치료가 어려운 것이라고 해석했다.담낭암을 치료할 때 가능한 종양 클론의 시간적, 공간적 변화를 추적함으로써 최적의 표적항암제를 사용하는 것이 치료 효과를 극대화하는 방법이라고 판단했다.1저자인 분당서울대병원 강민수 교수는 "담낭암의 대표적인 유전자 돌연변이는 전암성 단계에서부터 존재하지만 돌연변이 중 상당수는 암세포 일부에서만 관찰된다"면서 "유전자 돌연변이를 표적으로 하는 표적항암제 효과를 극대화하기 위해 암 유전체 데이터에서 단순히 돌연변이 존재 여부만 확인하지 말고 돌연변이를 갖고 있는 종양 클론의 시간과 공간적 변화를 추적해야 한다"고 말했다.교신저자 김지원 교수는 "담낭암 발병 및 전이 기전을 보다 깊은 수준에서 이해할 수 있게 되었지만 연구결과를 실제 환자에서의 치료 효과로 연결하려면 각각의 유전자 돌연변이를 무력화할 수 있는 다양한 신약 개발이 필수적인 상황"이라고 강조했다.김 교수는 "연구를 시작할 수 있도록 시신 기증이라는 어려운 결정을 내려주신 환자 두 분과 유가족들께 깊은 감사를 드린다"고 덧붙였다.이번 연구는 2018년 교육부의 한국형 SGER(Small Grant for Exploratory Research) 과제로 선정돼 3년간 지원을 받았으며, 의생명과학분야에서 저명한 국제학술지인 '이라이프'(eLIFE)에 게재됐다.

메디칼타임즈=황병우 기자"기존 항생제와 비열등성을 입증한 다양한 중증감염 치료 항생제의 확보는 항생제 내성 관리 및 세계 보건증진에 매우 필수적이라는 점에서 저박사의 보험급여 등재는 상당히 의미가 크다."의료현장에서 항생제 내성 문제는 여전히 풀기 어려운 숙제 중 하나로 꼽힌다. 특히, 중환자실은 항생제 내성이 생길 경우 치명적으로 작용할 수 있어 국내는 물론 세계보건기구(WHO)도 항생제 내성 관리를 꾸준히 강조하고 있다.저박사 기자간담회 전경이런 상황에서 MSD의 다제내성녹농균 항생제 저박사(성분명 세프톨로잔/타조박탐)가 10월부터 급여권에 진입하면서 향후 임상현장에서의 역할에 대해서도 관심이 쏠리고는 모습. 추후 항생제 내성에 대응할 수 있는 무기를 하나 더 얻었다는 게 현장의 평가다.한국MSD는 27일 코리아나호텔에서 저박사의 급여등재 기념 간담회를 개최하고 저박사의 향후 역할에 대해 논의했다.저박사는 10월부터 보건복지부 고시에 따라 복잡성 복강 내 감염, 복잡성 요로감염, 원내 감염 폐렴 치료에 있어 카바페넴계 항생제에 실패한 경우 또는 다제내성 녹농균이 증명된 경우 급여를 인정받는다.저박사는 항녹농균 효과를 보이는 세프톨로잔과 입증된 베타락탐 분해효소 저해제인 타조박탐의 복합 항생제이다. 녹농균의 주요 내성 기전에 대응하며, 다제내성 녹농균과 ESBL(Extended-spectrum beta-lactamases) 생성 장내세균에 활성을 입증했다.녹농균은 중환자에게 요로감염, 인공호흡기관련 폐렴 등을 유발할 수 있는 의료관련감염 원인균으로 국내 중환자실에서 카바페넴계 항생제인 이미페넴에 대한 녹농균의 내성 비율은 50.3%에 달한다.지난 2017년 세계보건기구는 카바페넴 내성 녹농균(CRPA, carbapenem-resistant P. aeruginosa)을 새로운 항생제 개발의 우선순위가 가장 높은 병원균 중 하나로 지정했다.저박사는 임상을 통해 녹농균을 포함한 유효균종에 대해 원내감염폐렴 및 인공호흡기 관련 폐렴 치료와 복잡성 복강내 감염에서(메트로니다졸과 병용 시) 카바페넴계 항생제인 메로페넴과 비열등한 임상적 완치율을 나타냈다.순천향대학교 부천병원 감염내과 추은주 교수순천향대부천병원 감염내과 추은주 교수는 "저박사는 하기도 감염으로 입원한 국내 중환자 대상 녹농균에 대해 97.1%의 높은 감수성과 카바페넴계 항생제인 메로페넴, 피페라실린-타조박탐에 내성이 있는 녹농균에서도 모두 90% 이상의 높은 감수성을 나타냈다"며 "다제내성 녹농균으로 인해 고통 받는 환자들에게 효과적인 치료 옵션이 될 것으로 기대한다"고 전했다.즉, 기존 항생제와 비열등성을 확인한 저박사가 중증 감염 환자에서 마지막 치료대안으로 고려되는 카바페넴 사용을 감소시킬 수 있을 것으로 예측되는 것.최근 저박사의 급여권 진입에서 눈여겨 볼 점은 경제성평가 생략됐다는 점이다. 항생제는 신약이 나오더라도 대부분 우월성 보다는 비열등성을 입증하는 것이 중요해 국내 급여권 진입에 허들로 작용해 왔다.이에 대해 추 교수는 “세계적인 가이드라인의 변화에도 불구하고 국내에는 쓸 수 있는 약이 없어서 추천하는 약들의 필요성에 대해 강력히 요청했다”며 “정부도 경제성평가 부분을 언급했었지만 내성환자의 사망 데이터가 나오면서 공감대가 형성됐을 것으로 본다”고 말했다.또한 추 교수는 저박사가 보통의 그람음성균에 대해서는 저박사가 카바페넴을 대체하는 것보다 카바페넴의 효능이 떨어지는 녹농균이나 다제내성균에 대한 효과를 기대했다.추 교수는 "저박사가 카바페넴 내성균에 모두 사용하는 것이 아닌 녹농균 중증환자에 사용할 가능성이 높다"며 "카바페넴내성장내세균속균종(CRE)을 줄이는 효과와 일부 대체하는 역할을 할 것으로 본다"고 설명했다.그는 이어 "중환자실에서 사용할 수 있는 약이 한정된 상황에서 최선의 무기였던 카바페넴을 사용했지만 7년 이내에서 내성이 2배 이상 증가했다"며 "카바페넴의 내성을 덜 일으킬 수 있는 하나로 저박사가 생각되는 것"이라고 전했다.다만, 추 교수는 항생제를 적절하게 사용해야 내성균이 적게 생기고 다음 치료제 사용으로 연결 될 수 있는 만큼 항생제 스튜어십을 통한 내성관리 노력의 필요성을 강조했다.그는 "의료진의 항생제 사용이 내성을 만들기는 했지만 중증환자에서는 약을 써야하는 불가피한 경우가 있기 때문에 (항생제를) 적절히 고르고 사용하되 감염환자에 대한 약은 있어야 한다는 생각"이라며 "저박사 이후라도 새로운 항생제가 들어와야 할 것으로 본다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자다제내성 녹농균 항생제 저박사(성분명 세프톨로잔/타조박탐)가 10월부터 건강보험급여가 적용되면서 임상현장에서 다제내성균 감영 대응 새 옵션으로 기대를 받고 있다.특히, 경제성평가 면제 1호 항생제로 이름을 올리면서 추후 다른 치료제에도 영향을 미칠 것으로 전망된다.저박사 제품사진.한국MSD는 저박사는 9월 30일 보건복지부 고시에 따라 복잡성 복강 내 감염, 복잡성 요로감염, 원내 감염 폐렴 치료에 있어 카바페넴계 항생제에 실패한 경우 또는 다제내성 녹농균이 증명된 경우 10월 1일부터 요양급여를 인정받는다고 5일 밝혔다.저박사는 항녹농균 효과를 보이는 세프톨로잔과 입증된 베타락탐 분해효소 저해제인 타조박탐의 복합 항생제이다. 녹농균의 주요 내성 기전에 대응하며, 다제내성 녹농균과 ESBL(Extended-spectrum beta-lactamases) 생성 장내세균에 활성을 입증했다.녹농균은 중환자에게 요로감염, 인공호흡기관련 폐렴 등을 유발할 수 있는 의료관련감염 원인균으로, 국내 중환자실에서 카바페넴계 항생제인 이미페넴에 대한 녹농균의 내성 비율은 50.3%에 달한다.지난 2017년 세계보건기구는 카바페넴 내성 녹농균(CRPA, carbapenem-resistant P. aeruginosa)을 새로운 항생제 개발의 우선순위가 가장 높은 병원균 중 하나로 지정했다.저박사는 임상을 통해 녹농균을 포함한 유효균종에 대해 원내감염폐렴 및 인공호흡기 관련 폐렴 치료와 복잡성 복강내 감염에서(메트로니다졸과 병용 시) 카바페넴계 항생제인 메로페넴과 비열등한 임상적 완치율을 나타냈다.또한 신우신염을 포함한 복잡성 요로감염 치료에 있어 레보플록사신 대비 비열등성을 나타냈다.  이와 같이 기존 항생제와 비열등성을 확인한 저박사가 중증 감염 환자에서 마지막 치료대안으로 고려되는 카바페넴 사용을 감소시킬 수 있을 것으로 기대된다.한국MSD 호스피탈 스페셜티 사업부 김현 전무는 "오랜 기간 신약 부재로 인해서, 적절한 치료 옵션이 없었던 다제내성 녹농균 감염 중증 환자의 치료 환경에 저박사를 공급할 수 있게 돼 매우 뜻 깊다"며 "그동안 경제성평가의 어려움으로 새로운 항생제가 등장하지 못한 상황에서도 한국 환자들의 생명을 지키기 위해 함께 노력해주신 보건당국, 학회, 의료전문가 여러분들께 깊은 감사를 드리며, 한국MSD는 감염질환 예방과 해소를 위해 지속적으로 노력하겠다"고 말했다.김 전무의 말처럼 최근 저박사의 급여권 진입에서 눈여겨 볼 점은 경제성평가 생략됐다는 점이다. 항생제는 신약이 나오더라도 대부분 우월성 보다는 비열등성을 입증하는 것이 중요해 국내 급여권 진입에 허들로 작용해 왔다.이에 대해 서울아산병원 감염내과 정용필 교수(대한감염학회 진료지침이사)는 "항생제 신약이더라도 개발할 때는 일반 세균에 대한 치료 효과에 대해 임상을 진행해 우월성을 입증하기 어렵고 동등성을 입증한다"며 "항생제를 쓰는 환자들은 여러 질환의 치료를 받다가 감염되거나 합병증 등의 문제가 있어 경제성평가로 얼마나 의료적 이득이 있는지 평가하기 어렵다"고 말했다.새롭게 급여권에 진입한 저박사에 대해 정 교수는 새로운 옵션이 등장한 것은 물론 이후 항생제의 급여에도 긍정적인 영향을 줄 것으로 전망했다.정 교수는 "항생제 내성은 여러 약을 상황에 맞게 사용해야 하는데 저박사의 급여가 다른 치료제에도 영향을 줄 수 있다는 점에서 반가운 소식"이라고 밝혔다.

메디칼타임즈=문성호 기자 한미약품이 단국대학교와 손잡고 차세대 내성폐암 표적 혁신신약 공동 연구에 나선다. 한미약품 이관순 부회장(앞줄 왼쪽에서 셋째)과 단국대학교 김수복 총장(앞줄 오른쪽에서 셋째)이 협약식 체결 후 양측 관계자들과 함께 기념촬영을 하고 있다. 한미약품과 단국대는 지난 10일 단국대 천안캠퍼스 산학협력관에서 공동연구 협약식 및 공동연구센터 개소식을가졌다고 11일 밝혔다. 이날 협약식에는한미약품 이관순 부회장과 단국대 김수복 총장을 비롯한 양측 주요 인사들이 참석했다. 이번 협약에 따라 한미약품은 단국대 의생명공학부 조정희 교수가 진행중인 폐암 내성 기전 연구 및 신규 표적 발굴 기술을 기반으로 폐암 내성을 극복하면서도 부작용이 적고 효능이 우수한 혁신 항암신약을 개발하게 된다. 한미약품은 이번 프로젝트의 속도감 있는 진행을 위해 단국대 내에 최신 연구 시설을 갖춘 'DKU-HANMI 혁신 신약 연구센터'를 설립했다. 조정희 교수는 하버드의대 다나파버암연구소(Dana-Farber Cancer Institute) 등에서 15년 이상 종양유전체학 및 대단위 기능유전체 기반 스크리닝 연구를 수행해 왔으며, 현재 조 교수 연구실은 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 '기초연구실지원사업'에 따른 연구 지원을 받고 있다. 이와 함께 한미약품과 단국대는 다양한 임상시험과 학술 및 교육활동을 위한 인적자원 교류, 연구개발 시설 활용, 산학협력기반 조성을 위한 인프라 공유 등 다각적인 면에서 협력할 예정이다. 단국대 김수복 총장은 "세계 최고 수준의 신약 개발 경쟁력을 보유한 한미약품과의 협력은 의생명 분야의 학술 및 산업계 발전에 의미있는 성과를 만들 수 있을 것으로 기대한다"며 "특히 이번 연구 협력이 훌륭한 결실을 맺어 부작용을 줄이고 효과를 높인 혁신적인 내성 폐암 표적 항암제 개발로 이어져 환자들에게 희망을 줄 수 있도록 적극적 지원을 하겠다"고 말했다. 한미약품 이관순 부회장은 "이번 협력은 한미의 축적된 항암제 개발 노하우 및 역량을 극대화해산학간시너지를 창출하는 혁신의 사례가 될 것으로 기대한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=문성호 기자 국내 제약사들이 해외 시장 진출을 목표로 신약 개발에 총력전을 펼치면서 임상 연구를 위한 의료진의 가치가 상승하고 있다. 특히 이러한 경향들로 인해 최근 임상시험을 비롯한 치료제 개발 연구를 위한 '플랫폼'도 덩달아 주목을 받으면서 관심이 높아지는 모습이다. 연세암병원 조병철 폐암센터장 등 교수진 5명이 중심이 된 다안 암 연구소는 최근 식약처 조건부 허가를 받은 레이저티닙 개발을 주도한 것으로 알려지면서 주목을 받고 있다. 2일 제약업계에 따르면 최근 대형병원 산하 교수를 중심으로 운영되는 연구소 규모가 제약사들의 신약개발 이슈와 함께 한층 성장하고 있는 것으로 확인됐다. 대표적인 사례가 연세암병원 조병철 폐암센터장(종양내과)가 이끄는 '다안 암 연구소'. 조병철 교수를 중심으로 다안 암 연구소는 표적치료제와 면역항암제 등 10~20개 국내외 제약사와 임상 공동연구를 통해 치료효능을 검증하고 내성 기전을 밝혀 다양한 치료전략을 제시하고 있다. 특히 다안 암 연구소의 경우 유한양행의 폐암 국산 신약인 렉라자(레이저티닙)을 개발해 낸 것으로 유명하다. 글로벌 제약사인 얀센에 1조 4000억원의 라이센싱 아웃을 이끌어낸 데 이어 미국 애브비에 기술이전 된 동아제약 약물의 임상연구를 책임지면서 연이은 성과로 주목받고 있는 것. 이 같은 성과에 힘입어 규모 면에서도 한층 커져 근무하는 직원만 100여명이 넘는다. 여기에는 연세암병원 교수진 5명을 포함해 석‧박사급 인력이 약 40여명이 포진해 있다. 연세암병원 조병철 교수는 "지난해 신약을 포함한 임상연구가 40여개 정도 됐는데 임상에 참여한 환자가 1100명 정도 된다"며 "대부분 말기암 환자들로 새로운 신약을 경험해볼 기회를 제공했다는 데 의의가 있다"고 말했다. 이어 그는 "최근 신약개발을 위한 임상연구가 늘어나면서 연구소의 인력도 100명이 넘어섰다"며 "단일 연구소로는 큰 규모로 볼 수 있는데 앞으로 적극적인 신약 임상을 해나가겠다는 의지로 봐달라"고 말했다. 여기에 정부 지원으로 운영되는 고대의료원의 '정밀의료사업단'도 대표적인 임상연구 플랫폼으로 꼽힌다. 고대안암병원 김열홍 종양내과 교수가 이끄는 정밀의료사업단은 정부 지원만 430억원이 투입된 대규모 조직으로 난치암 환자의 유전변이에 맞춘 표적치료제 개발을 목표로 운영되고 있다. 소속된 직원만 40여명에 이른다. 고대의료원 김열홍 종양내과 교수가 이끄는 정밀의료사업단은 주요 대형병원들과 함께 임상연구를 진행하고 있다. 차이점이 있다면 정밀의료사업단을 중심으로 각 대형병원들이 참여해 유전체를 모으고 항암요법연구회가 임상시험수탁기관(CRO)과 돼 참여하고 있다는 것이다. 즉 정밀의료사업단이 중심이 돼 임상연구 참여기관에게 예산집행을 하는 구조다. 고대안암병원 김열홍 교수는 "한 해 100억원의 예산이 투입된다고 생각하면 된다"며 "기존 임상연구와는 차이가 있는데, 정밀의료사업단을 중심으로 각 대형병원과 항암요법연구회가 CRO 역할을 하면서 매년 2000~3000명의 유전체 분석을 진행해 데이터를 모으고 있다"고 설명했다. 임상증가에 투자비도 급증…연구비 처리는 숙제 이 가운데 최근 신약개발 이슈로 임상연구에 투입되는 비용이 늘어나면서 덩달아 의료계 내에선 '비용처리' 문제가 이슈로 자리 잡았다. 각 병원 별로 교수가 중심이 돼 신약개발 임상연구가 진행되지만 정작 기업과의 계약은 병원 단위별로 이뤄지는 것이 대다수이기 때문이다. 하지만 임상연구에 투입되는 임상시험모니터요원(Clinical Research Associate, CRA) 채용은 임상시험을 책임지는 교수 중심으로 이뤄진다. 최근에는 국내 대형병원 중심으로 적게는 수억원, 많게는 수백억에 달하는 신약개발 임상연구비가 투자되면서 이를 둘러싼 정산 문제가 논란이 되고 있는 상황. 익명을 요구한 한 종양내과 교수는 "문제는 임상연구를 진행한 후 남은 연구비"라며 "사적계약이기 때문에 병원마다 제각각으로 결정한다"고 전했다. 그는 이어 "국립대병원은 병원에서 다시 가져간 후 연구비 형태로 다시 교수들에게 지급하고 있는 만큼 사적계약에 가깝다"며 "이를 통일할 만한 규정을 마련하기 힘들 상황이기에 진료과나 연구자끼리 다툼이 벌어지는 일도 있다"고 전했다. 다만, 대규모 임상을 진행하는 연구자들 중심으로는 이번 기회에 제대로 된 운영규정을 마련하자는 목소리를 내고 있다. 또 다른 수도권 대학병원 종양내과 교수는 "글로벌 임상시험을 진행하는 국내 몇몇 교수에게는 100억원이 넘는 임상연구비가 지원된다"며 "다만 임상에 참여하는 환자의 CT, MRI 검사료가 비급여인 데다 환자 교통비, CRA 인건비, 간접비 15% 등을 고려한다면 연구비가 크게 남는 경우는 많지 않다"고 했다. 그는 "신약개발에 대한 국내 제약사들의 관심이 높아졌지만 연구자들을 위한 제도적인 면이나 연구비 정산 등 관리체계를 해외 선진국처럼 개선할 필요가 있다"며 "환자 측면에서 고려한다면 서울에 집중된 임상시험을 보다 전국적으로 다양화해 수도권 집중현상을 완화할 필요가 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 만성골수성백혈병(CML)의 재발과 항암제 내성의 원인인 암 줄기세포의 형성에 특정 지질 매개체(Lipid mediators)가 관여한다는 새로운 메커니즘이 규명됐다. 메드팩토는 김성진 대표가 연구에 참여한 만성골수성백혈병의 근본적인 치료법에 관한 논문이 세계적 권위의 온라인 학술지 '네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)'에 게재됐다고 밝혔다. 이번에 게재된 논문은 '만성골수성백혈병 줄기세포 형성에 관여하는 리소포스포리파아제 D 효소 gdpd3 유전자(The lysophospholipase D enzyme Gdpd3 is required to maintain chronic myelogenous leukemia stem cells)'에 대한 것이다. 이번 연구에는 차세대융합기술연구원 정밀의학연구센터장을 겸임하고 있는 김성진 대표 연구팀과나카 가즈히도 일본 히로시마대 교수 등 국내외 암 전문가들이 공동 참여했다. 만성골수성백혈병은 골수 내 비정상적인 세포가 과도하게 증식해 생기는 악성 혈액암이다. 현재 치료법으로 조혈모세포 이식 또는 표적치료제 '이마티닙' 투여가 주로 활용되고 있으나, 항암제 내성의 원인인 암 줄기세포를 사멸시키지 못해 재발률이 높은 실정이다. 연구팀은 리소인지질(lysophospholipid)이 대사되면 다양한 지질 매개체가 생성이 되는데 이들 지질 매개체는 암 줄기세포의 자기갱신을 유도해 항암제 내성을 일으킨다는 사실을 알아냈다. 특히, 지질매개체의 생성에 Gdpd3 특정 유전자가 관여하는데 만성골수성백혈병 재발 환자의 암 줄기세포에서 과발현돼 있다는 것을 최초로 규명했다. 김성진 대표는 "지질 매개체가 암화 과정에 중요한 역할을 한다는 것은 오랫동안 인식돼 왔지만, 최근 지질 분석기법의 발달로 인해 생체 내 수많은 종류의 특정 지질이 암의 성장, 재발, 항암제 내성 등에 관여하는 것이 알려져 새로운 임상 타깃으로 주목을 받고 있다"고 말했다. 이어 "특정 지질의 분석을 통해 항암제 내성이나 암의 재발을 예측할 수도 있으며, 지질의 매개체를 타깃으로 하는 신약개발도 가능할 것"이라고 전망했다. 한편, 김성진 대표는 지난 2015년 만성골수성백혈병의 주된 재발 원인이 되는 암 줄기세포의 발생은 '디펩타이드(Dipeptide)'라는 영양소를 다량으로 세포내에 유입시키는 기전을 통해 만들어진다는 사실을 세계 최초로 발견한 바 있다.

메디칼타임즈=문성호 기자 폐암치료제인 오시머티닙(Osimertinib)이 드문 EGFR(epidermal growth factor receptor, 표피성장인자 수용체) 변이를 가진 비소세포폐암 환자에게도 효과 있다는 연구결과가 발표됐다. 표적항암치료제 성분인 오시머티닙은 3세대 EGFR 티로신 키나아제 억제제(TKI, tyrosine kinase inhibitor)로, 그동안 비소세포폐암 치료에는 우수한 효과가 입증됐으나 드문 EGFR 변이를 가진 비소세포폐암 환자에 대한 임상적 효과는 충분히 입증되지 않았다. 인천성모병원 조장호 교수 가톨릭대 인천성모병원 조장호 교수(혈액종양내과)는 29일 오시머티닙 성분의 드문 EGFR 변이 비소세포폐암 환자에 대한 효능과 안전성(Osimertinib for Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer Harboring Uncommon EGFR Mutations: A Multicenter, Open-Label, Phase II Trial) 연구결과를 미국 임상종양학회 학술지 임상종양학 저널(Journal of Clinical Oncology)에 발표했다. 폐암은 조직학적 분류에 따라 소세포 및 비소세포폐암으로 구분한다. 폐암 환자의 대부분은 비소세포폐암으로 특히 아시아인에서 EGFR 변이 비소세포폐암이 흔한 편이다. 이 가운데 EGFR 변이 비소세포폐암 환자의 10%에서 드문 EGFR 변이가 존재한다. 하지만 이들 드문 EGFR 변이는 엑손(Exon) 18-21 내의 매우 흔치 않은 그룹으로 보통 EGFR 변이 비소세포폐암에 사용하는 표적치료제에 대한 치료 성적이 상대적으로 낮은 편이다. 따라서 이번 연구는 다기관 임상2상 연구로 2016년 3월부터 2017년 10월까지 오시머티닙을 적용한 드문 EGFR 변이 비소세포폐암 환자 36명을 평균 20.6개월을 관찰했다. 분석 결과, 치료 효과를 나타내는 객관적 반응률(ORR, objective response rate)은 50%, 환자가 항암제에 반응을 보인 비율을 나타내는 질병조절률(DCR, Disease Control Rate)은 89%로 나타났다. 이는 다수의 환자에서 치료 반응이 있었다는 것을 의미한다. 또한 암이 성장이나 확산에 이르지 않는 무진행생존기간(PFS, Progression Free Survival)의 중앙값은 8.2개월이었다. 반응지속기간(DOR, Duration Of Response)은 11.2개월, 28명(78%)의 환자에서는 종양 감소가 관찰됐다. 특히 드문 EGFR 변이 중 '엑손 21의 L861Q 돌연변이'에서는 전체 객관적 반응율이 78%, 무진행생존기간이 15.2개월로 치료에 좋은 결과를 보였다. 또한 9명의 뇌 전이가 있었던 환자 중 평가 가능한 5명은 두개 내 전체반응률이 40%로 나타나 높은 뇌혈관장벽(BBB, blood-brain barrier) 투과율로 암세포가 뇌까지 전이된 환자들에게도 치료 효과를 보인다는 사실을 입증했다. 반면 발진, 가려움증, 식욕 감소, 설사, 호흡 곤란 등 이상반응을 보였지만 모두 관리가 가능한 수준이었다. 연구를 진행한 조장호 교수는 "이번 연구를 통해 오시머티닙이 드문 EGFR 돌연변이가 있는 비소세포암 환자에서도 유의미한 치료 효과를 보인다는 사실을 확인할 수 있었다"며 "앞으로 폐암 표적치료제에 관한 치료 효과와 내성 기전 등을 지속적으로 연구해 환자들에게 새로운 치료법을 제공할 수 있도록 노력하겠다"고 말했다.

메디칼타임즈=박상준 기자 |메디칼타임즈 박상준 기자=시카고| 3세대 EGFR TKI 제제와 면역항암제의 잇따른 등장으로 비소세포폐암(NSCLC) 치료 전략이 빠르게 바뀌고 있다. 지금은 EGFR 뿐만 아니라 ALK, ROS1과 같은 다른 유전자 돌연변이 환자도 표적치료가 가능하다. 이 과정에서 새로운 숙제도 생겨나고 있다. 당장 EGFR 유전자 돌연변이 환자들의 치료 효과는 높아졌지만 동시에 치료제 내성기전에 대한 이해도 높아지고 있는 것. 이를 해결하고자 치료 순서 접근법도 논쟁이 될 정도다. 이에 따라 메디칼타임즈가 미국임상종양학회(ASCO) 연례학술대회 현지에서 국내 대표 종양내과 폐암 전문의 4인과 함께 미국임상종양학회에서 주목받은 폐암연구와 최근 이슈가 되고 있는 폐암 치료 전략을 주제로 기획대담을 나눠봤다. 참석자는 국립암센터 김흥태 교수, 삼성서울병원 안명주 교수, 가톨릭의대 강진형 교수, 연세의대 조병철 교수(무순, 이하 직함 생략)다. 진행자로는 메디칼타임즈 박상준 기자가 참석했다. 1, 2세대 EGFR TKI vs 3세대 EGFR TKI 박상준 : 비소세포폐암 순차 치료에 대한 관심이 뜨겁다. 배경은 무엇인가? 김흥태: 최근 폐암에서 이슈가 되는 순차치료의 핵심은 EGFR 유전자 돌연변이가 나타난 환자들에 대한 치료전략이다. 이 경우 환자들에게 일차치료제로 어떤 약을 먼저 쓸 것인가가 가장 큰 화두다. 기존처럼 써왔던대로 1세대 TKI 제제로 치료 하느냐가 아니면 오시머티닙과 같은 3세대 TKI 제제를 처음부터 쓸 것이냐로 요약된다. 김흥태 교수 김흥태 : 이와 관련 오시머티닙의 일차치료연구인 FLAURA 스터디가 근거로 활용되는데, 결론부터 말하자면 아직 데이터가 충분치 않다. 무진행생존기간(PFS)이 18.9개월로 나왔지만 한국인 하위분석 결과를 보면 PFS가 16.5개월로 차이 난다. 또한 전체 생존율(OS)도 아직 나오지 않았 다. 김흥태 : 최근 일차치료에서 EGFR 유전자 돌연변이 양성 나왔을 때 시도하는 새로운 연구가 많이 나오고 있다. 대표적으로 NEJ009 연구(게피티닙 vs 게피피닙/페메트렉시드/카보플라틴)가 있는데 여기에서 보여준 PFS는 21개월이다. 올해 ASCO에서 발표된 RELAY 연구에서도 19.4개월의 성적이 나왔다. 이런 것과 비교하면 오시머티닙의 일차 치료전략은 아직 좀 더 시간을 두고 논의해도 된다는 생각이다. 더구나 인종차에 따라 데이터값이 달라질 수 있는데 한 개 연구 결과만으로 OS가 충분치 않은 상태에서 정하는 건 시기상조다. 박상준: 현실적으로 치료여건을 고려하면 3세대 TKI 제제의 조기 치료가 필요할 때도 있지 않나? 안명주: 게피티닙 등 1세대 치료제로 일차치료를 해보면 40~50% 환자에서 뇌전이가 발생한다. 그런 면에서 3세대 약을 조기에 쓰는 것에 대해서는 반대할 이유는 없다고 본다. 특히 이상반응 측면에서 상당히 좋은 것은 사실이다. 게다가 뇌전이 항종양 CNS 작용이 워낙 좋다. 다만 아직 생존율 데이터 확보되지 않았고, 게다가 가장 중요한 가격적인 요소도 고려하지 않을 수 없다. 안명주 : 삶의 질은 좋아지지만 근거와 사회적 비용을 고려할 때는 어떤 방향으로 가야하는지 좀 더 많은 고민이 필요한 부분이다. 환자들의 약물 순응도도 고려해야 한다. 경구용 치료제는 환자들이 약을 한번 처방받으면 오랜동안 복용할 수 있는데 주사제로 치료를 하게 되면 거의 한 달마다 내원해야한다. 현실에서는 이런 점도 고려할 요소다. 1세대와 비교해 3세대 TKI 제제의 PFS는 거의 2배지만 OS 데이터가 미성숙한 단계다. 강진형: 현실적으로 우리나라의 급여환경을 고려하지 않을 수 없다. 순차치료를 열심히 공부하고 있는 임상의 입장에서 솔직히 평가하면 3세대 TKI 제제를 일차치료에 쓰는 것과 1, 2세대 TKI 제제 다음에 쓰는 것을 단순히 비교하는 것이 쉽지 않다. 강진형: 임상의들은 1, 2세대 TKI 제제를 써서 T790M 돌연변이 유전자가 나와야 오시머티닙을 쓰는데 반대로 돌연변이 유전자가 안나오는 경우도 있기 때문에 이 부분을 같이 고려해야 한다. 또한 오시머티닙을 먼저 쓰고 나서 복잡한 전이나 내성이 생겼을 때 이때는 어떻게 치료할 것이냐에 대한 고민도 생겨날 수 있다. 따라서 어떤 것을 반드시 먼저 해야 된다는 기준 또한 단순 비교는 현재로서 어렵다. 강진형 교수 강진형 : 일부 전문가들은 오시머티닙을 쓰는 것이 의외로 단순하고 쉽다고 생각할 수 있겠지만 OS 데이터가 아직 나오지 않은 상태에서 결정은 쉽지 않다. 그러나 개인적으로 필요한 상황이 오면 또 오시머티닙을 1차치료제로 사용해야 겠다는 생각도 한다. 독성이 우려된다거나 뇌전이된 환자들은 분명 효과가 뛰어나기 때문이다. 조병철: 뇌전이 문제부터 고려해보자. 3세대 TKI 나오기 전에는 1세대 EGFR TKI 제제들이 어떤 약보다 뇌전이 환자들에 대한 침투효과(BBB)가 좋았다. 즉 1, 2세대 TKI 약들도 뇌전이에 대한 장점 이 있다. 그런데 3세대 TKI 제제가 나오면서 마치 오시머티닙만 BBB 통과 효과가 있는 것처럼 이야기하고 있는데 실제로는 그렇지 않다. 조병철: 근거로 접근해도 지금까지 나온 데이터는 모두 하위분석 연구이고, 후향적 연구이다. 1, 2세대와 3세대의 CNS 관련 효과를 무작위대조군 연구로 비교한 게 없다. 즉 3세대가 더 뛰어나다는 근거가 없다는 것이다. 게피티닙과 얼로티닙도 후향적 연구 데이터는 많이 있다. 1세대 TKI 제제들도 뇌전이에 대한 효과는 좋다. 3세대에 비해 어느 정도 효과가 낮은지 말할 수 없을 뿐이다. 개인적으로 우려되는 점은 환자들이 치료과정에서 30% 가량은 뇌전이가 동반되는데 마치 오시머티닙을 써야 좋다는 메시지로 인식하는 것이다. 1, 2세대 TKI 제제도 분명 좋은 약이다. 미국의 상황을 비교하는데, 기본적으로 미국 의사들은 우리나라랑 처방환경이 완전 다르다. 의료보험제도도 다르고 처방에 대한 인센티브제도가 있어 미국이 한다고 해서 이를 한국 치료환경에 적용하는 것은 오류가 있을 수 있다. 조병철 : 또다른 고려 사항은 장기생존이다. 우리나라를 포함한 아시아 EGFR 돌연변이 비소세포폐암 환자들의 생존율은 4년 이상이다. 당장 삶의질이나 PFS도 중요할 수 있겠지만 내가 얼마나 오래 사느냐도 매우 중요하다. 독성을 어느 정도 감수하더라도 환자 입장에선 가장 오래 사는 약을 쓰고 싶어 한다. 그런 점에서 1세대 EGFR TKI 중 독성이 심한 약은 없다. 조병철: 이 또한 FLAURA OS 데이터가 중요한 변수로 작용하겠지만 아직 근거가 없으므로, 현재로서는 조심스럽게 접근해야 한다. 게다가 연구의 결과를 잘 분석해 보면 대다수 대조군 환자들이 치료를 못받았거나 오시머티닙 순차치료를 못받았다. 20% 정도만이 오시머티닙을 투여받았는데 이는 리얼월드보다 훨씬 적은 수치다. 때문에 데이터 해석에도 주의가 필요하다. 안명주: 조 교수님이 언급하신대로 유럽 등 여러 데이터를 종합해보면 1세대 TKI 제제를 쓰고 20%가량이 이차치료를 받지 못한다. 원인은 아직 잘 모른다. 이런 환경때문에 미국 등 서양에서는 좋은 약을 먼저 써야한다는 생각을 갖고 있는 것 같다. 이런 인식이 오래지속되면서 서양의사들의 기본적인 개념은 좋은 약을 먼저 쓰자는 게 기본으로 굳어지는 것 같다. 조병철: 이차치료율로 보면 우리나라는 서양과 접근성이 완전 다르다. 서양과 달리 우리나라 환자들은 이차치료로 많이 넘어간다. 이 과정에서 의사들도 환자들도 매우 적극적이다. 서양에서는 1세대 TKI 치료 후 이차치료를 받지 못하는 비율이 최대 40%에 이른다. 전체 환자의 40%가 2차 치료를 못받는다면 당연히 처음부터 PFS가 좋은 약을 써야 한다. 반면 우리나라는 대부분 이차치료로 넘어간다. 이런 점을 종합하면 우리나라 실정에서는 초치료 약제를 어떤 것을 선택하느냐가 중요하다. 단순히 PFS 중앙값만 보고 일차치료약물을 결정하는 건 조심스럽다. 김흥태: 지금까지 데이터 상으로는 3세대 EGFR TKI 제제의 PFS의 효과가 좋다. 독성도 낮은데다 뇌전이 치료(CNS) 효과도 좋다. 하지만 확실한 OS 혜택이 입증되지 않았다. 이런 상황에서 현재 개발되고 있는 국산 3세대 TKI 제제인 '레이저티닙' 임상을 통해 결론 내는 것도 향후 환자를 위해서 좋은 선택이 될 수 있다. 박상준: 좀 더 시간을 두고 기다리면 좋은 새로운 연구가 나올 수 있나? 안명주 교수 김흥태: 효과가 좋은 약들도 대기 중이다. 1일 ASCO에서 발표된 JNJ-372 임상을 보면 오시머티닙 투약 후 내성이 있는 환자들에게 JNJ-372를 썼을 때 나타나는 객관적 반응률은 28%다. 오시머니팁의 주된 내성 기전인 cMET이나 c797s 등의 반응률이 68%로 더 높다. 이런 약물들이 레이저티닙과 병용치료가 가능하면 굉장한 영향이 있을 것 같다. 패러다임 변화도 조심스럽게 생각해볼 수 있다. 강진형: 오시머티닙 일차치료 쓰더라도 내성이 생길 수 있다. 또한 환자마다 편차가 크다. 이때부터 액체생검도 많이 하고 조직생검도 많이 하게 된다. 해보면 드물게 알려지지 않는 다른 변이도 많이 나온다. T790M 돌연변이 환자에는 잘 듣는데 그 외 다른 감수성 돌연변이 반응은 상대적으로 떨어질 수 있다. 이 경우 T790M 돌연변이를 차단하는 만큼 어떤 다른 돌연변이의 억제효과를 떨어뜨릴 수 있다. 이 경우 일차보다 이차에 오시머티닙을 쓰는 게 낫다는 주장에 힘이 실릴 수 있다. 안명주: 병용치료도 주목받고 있으며 최근에는 베바시주맙+얼로티닙 또는 라무루시맙+얼로티닙 병용요법도 하나의 옵션으로 가능할수 있다. 사실 병용요법이 환자의 삶의 질 측면에서는 좋을 수 있다. 면역항암제 박상준 : 면역항암제 주제로 넘어가겠다. 1일 면역항암제 장기데이터가 하나 나왔다. KEYNOTE-001 연구으로 펨브롤리주맙 1차 치료의 5년 데이터다. 국내에서도 많이 처방하는 약물인 만큼 관심이 있을 것으로 보이는데, 어떤 의미 부여할 수 있나? 김흥태: KEYNOTE-001 연구는 1상 임상으로 치료 유무에 관계없이 장기 생존 데이터를 처음으로 발표한 것이다. 5년 생존율이 치료 경험이 없었던 환자군에서 23%, 치료 유경험 환자군에서 15.5%로 나왔다. 치료 경험이 없었던 환자군에서도 생존기간 중간값이 22개월 밖에 안된다. 우선 피험자수가 작아서 큰 의미를 부여할 수 없다. 다른 TKI 제제들의 경우에 3~4년의 생존기간을 기대할 수 있는데, 그에 비하면 생존기간 22개월로 장기치료 효과가 입증됐다고 하기는 힘들다. 2014년 이후에 치료현장에 도입된 면역항암제 의 장기 추적 데이터가 나왔는데, 반응이 있는 사람에서만 장기간 그 효과가 유지된다는 정도로 임상적 의미를 부여할 수 있다. 안명주: 동의한다. 면역항암제의 특수성을 확인했다는 정도다. EGFR TKI 제제는 처음에 반응 좋다가 1~2년 뒤 내성이 생기는데, 그에 비해 면역항암제는 일부 환자에만 효과가 있지만, 한번 반응이 있는 경우 해당 환자들은 오래산다는 정도의 개념을 부여할 수 있다. 이번 연구를 액면 그대로 해석해 실제 리얼월드에서도 23%의 5년 생존율이 나온다고 확대 해석하면 곤란하다. 강진형: 현실적으로 이번 연구가 주는 의미를 요약해보면 급여문제로 귀결된다. 현재 우리나라 상황에서 추가 급여적용을 고민하지 않을 수 없다. 앞으로 8~9월 후면 면역항암제 급여 2년을 맞는다. 그렇다면 2년 이후 환자를 어떻게 할 것인지를 개인적으로 고민해야하는 상황이다. 지금까지 2년 동안 투여한 환자는 어떻게 할 것이냐는 문제에 봉착한다. 바이오마커 PD-L1 50% 이상인 1차 치료받은 환자들이 오래 사는 것으로 나오는데, 급여 확대에 대한 고민으로 이어질 수 있다. 조병철 교수 강진형: 첨언하면 심평원이 준비 중인 신약항암제 가치평가 기준에 ESMO, ASCO, NCCN 가이드라인 등 5가지 모델 고려하고 있지만 어느 하나도 완전한 것은 없다는 게 전문가들의 견해이다. 미국의 가치기준은 밸류프레임 접근 툴은 생존곡선상의 롱테일(long-tail)을 강조한다. 결국 면역항암제의 치료효과 중 장기생존에 가중점수를 준다는 이야기인데, 미국은 사보험 체제라서 가능하다. 반면 ESMO 가이드라인은 생존곡선상의 롱테일에 대한 고려는 없고 삶의질(QOL)에 많은 비중을 둔다. 우리나라는 지금 당장 일차치료에 면역항암제 급여해 달라고 아우성인데, 현실적으로 이 연구결과 하나를 우리나라 보험체제에 적용하는 것은 쉽지 않다. 안명주: 싱글암 연구이고 비교 대상이 없어서 반응이 있는 환자가 계속 반응한다라는 트랜드 정도로 해석하면 될 것 같다. 가격이 문제가 될 것이다. 강진형: 우리나라는 보험재정을 고려할 수밖에 없는 상황이다. 그렇다면 이번 데이터가 보험기간을 2년 이상으로 확대해줘야 하는 결정적인 데이터냐고 물어보면 참고할 정도의 수준이지 그 이상은 아니다. 2년 이상 보험을 확대하는 것은 현실적으로 재정상 어렵다. 김흥태: 임상연구 대상 환자와 진료현장의 대상 환자는 다르기 때문에, 현재로서는 리얼월드 결과가 나올 때까지 신중한 접근이 필요하다. 박상준: 우리나라도 면역항암제 리얼월드 데이터를 만들고 있는 것으로 안다. 어떻게 진행되고 있나? 안명주: 우리나라도 병원별로 리얼월드 데이터 준비하고 있다. 면역항암제 허가 후 지금까지 2,000명 정도 처방이 됐다. 대부분 폐암환자였고, 다음이 흑색종 환자다. 이 중 1,500명 정도 리얼월드 데이터를 수집해, 내년 초면 그 결과가 나올 것 같다. 일차평가변수는 전체 생존율(OS)이다. 면역항암제 투여 전에는 도세탁셀을 사용했다. 후향적 연구이긴 하지만 도세탁셀과 면역항암제를 비교해보려고 준비하고 있다. 다만 데이터가 나와도 급여기준을 바꾸긴 힘들거다. 사후관리에 적용할 수 있을 것 같다. 새로운 폐암 치료 전략 박상준 : 새롭게 개발되는 데이터나 연구는 무엇이 있나? 김흥태: KRAS 돌연변이 치료제가 개발 되고 있다. 암젠이 KRAS 유전자를 타깃으로 하는 약물 개발하고 있다. AMG 510이다. 알려졌듯이 KRAS는 지난 40년동안 치료제가 없었다. 비소폐포폐암환자의 25~30% 정도 발생하는 흔한 변이임에도 치료제가 없었다. 따라서 제대로 된 억제제 나온다면 상당히 영향이 있다. 참고로 서양 발현율은 25% 우리나라는 7~8% 정도도 조금 낮다. 아직까지는 약물이 없다. 강진형: KRAS 돌연변이 폐암환자는 미충족 수요가 높은 치료 영역이다. KRAS는 P53 와일드 타입이냐 아니냐에 따라 다른데 중요한 것은 확인되면 TMB, PD-L1 수치도 높다. 아마도 면역항암제와 병용해도 효과가 있을 것으로 예상한다. 조병철: ROS1 타깃 치료제도 개발이 한창이다. 비소세포폐암 환자의 1~2%에서 발생해서 매우 작은 치료 영역이지만 이 시장을 타깃하기 위해 6개의 치료제가 개발되고 있는 상황이다. 국내에서 치료할 수 있는 옵션은 크리조티닙이 유일하고 추가로 엔트렉티닙 및 라로렉티닙이 있다.

메디칼타임즈=문성호 기자국내 연구팀이 세계 최초로 표적항암제 글리벡(성분명 이매티닙)의 약물 내성을 일으키는 새로운 유전자를 찾아냈다. 가톨릭혈액병원장 김동욱 교수·울산과학기술원 김홍태 교수·충남대 이주용 교수 가톨릭혈액병원 김동욱 교수팀은 24일 글리벡 내성을 조절하는 '지씨에이(GCA; Grancalcin)' 유전자를 발견하고 TRAF6-ULK1 의존성 자가포식 작용을 활성화하는 분자생물학적 기전을 찾아냈다고 밝혔다. 2001년 국내에 도입된 글리벡은 혈액암 세포에만 발현되는 특정 표적을 공격해 부작용을 줄이면서 치료 효과는 획기적으로 높인 최초의 표적항암제이다. 글리벡 개발로 만성골수성백혈병 환자는 골수이식을 해야 하는 심각한 질병에서 하루 한 번 만 약을 복용하면 장기생존이나 완치도 가능하게 됐다. 문제는 약물의 반복 복용에 의해 약효가 저하되는 약의 내성 문제. 내성이 생기면 백혈병 암세포가 무한히 증식해 1년 이내에 사망할 수 있다는 것이다. 실제로 만성골수성백혈병 환자의 10%는 처음부터 글리벡 내성으로 치료되지 않는 1차 내성 환자이고, 20%는 치료에 잘 듣다가 내성이 생기는 2차 내성 (재발) 환자라는 것이 연구팀의 설명이다. 이에 따라 가톨릭혈액병원 김동욱 병원장과 울산과학기술원(김홍태 교수, 명경재 교수), 충남대학교(이주용 교수)로 구성된 국내 공동연구팀은 백혈병 동물(쥐) 모델을 통해 글리벡 내성을 조절하는 '지씨에이(GCA; Grancalcin)' 유전자를 발견하고, TRAF6-ULK1 의존성 자가포식 작용을 활성화하는 분자생물학적 기전을 찾아 냈다. 앞서 연구팀은 차세대시퀀싱과 마이크로어레이 방법으로 2017년 3월 만성백혈병이 급성백혈병으로 진행하며 차세대 표적항암제 타시그나(성분명 닐로티닙)에 내성을 획득하는데 결정적인 역할을 하는 '코블 1 (COBLL1)' 단백질을 찾아 백혈병 분야의 세계적인 권위지 '루케미아 (Leukemia; IF=10.023)'에 발표한 바 있다. 여기에 이번 연구에서는 급성백혈병으로 진행하지 않은 환자에서 발현이 증가하며 글리벡에 강한 내성을 보이는데 관여하는 GCA 단백질을 찾아내는 쾌거를 이뤄냈다. 그동안 표적항암제 내성의 주요 원인으로 알려진 BCR-ABL1 유전자의 점돌연변이가 이 환자들에게는 아주 적게 발견되는 점에 주목한 연구팀은 또 다른 내성 기전이 중요하게 작용할 것으로 보고 5년의 연구를 통해 주요 내성 원인을 추가로 규명한 것이다. 공동 교신저자로 참여한 김홍태 교수는 "이번 연구로 GCA 유전자가 지닌 저항성 유도에 관한 성질을 밝힐 수 있었다"며 "GCA 유전자가 만성 백혈병에 대한 치료제로서 기능할 수 있다는 가능성을 제시했다는데 연구의 의의가 있다"고 말했다. 가톨릭혈액병원장 김동욱 교수는 "그동안 환자들이 글리벡 덕분에 백혈병은 중병도 아니라고 인식될 만큼 표적치료 효과가 높았으나, 환자 10명 중 3명은 약이 듣지 않았는데, 이번 연구로 글리벡 내성이 어떻게 발생하는지가 규명돼 새로운 진단법과 치료법 개발의 가능성을 크게 높였다"고 연구의 의미를 설명했다. 한편, 이번 연구는 과학기술정보통신부·한국연구재단 바이오‧의료기술개발사업, 기초과학연구원, 한국백혈병은행, 대웅제약의 지원으로 수행돼 의학과 세포 생물학 분야 세계 최고 학술지인 '오토파지 (Autophagy; IF=11.1)' 3월 30일 자에 게재됐다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 암진단과 치료 분야에 혈액 샘플을 활용하는 '액체생검'으로의 패권 이동이 빠른 행보를 보이고 있다. 환자 부담이 높은 기존 조직생검과 비교에서도 암진단 민감도를 비롯한 표적 항암제 내성을 확인하는데 앞선 결과지들이 여럿 쌓이기 시작한 것이다. 실제 2016년 EGFR 유전자 변이를 혈액으로 검사할 수 있는 'cobas EGFR Mutation Test v2' 등의 액체생검 키트가 허가관문을 넘어선 이래로, 다양한 암종에서 액체생검 관련 기술들이 개선과 보완을 거듭해오고 있다. 이러한 가운데, 최근 유방암 분야에도 액체생검(혈액생검)의 열쇠가 되는 혈중순환종양DNA(Circulating Tumor DNA) 분석법을 활용해 위암 항암제 내성을 모니터링하는데 성공적인 결과물을 공개했다. HER2 양성 암종에 주요 치료 옵션인 허셉틴(트라스투주맙) 등의 표적항암제 사용에 따른 내성 문제를 확인하고, 치료제 반응률이 높은 환자군을 유전자 변이 여부로 알아볼 수 있다는 게 골자다. 이미 폐암 분야에는 2016년부터 미국임상종양학회(ASCO) 등 대규모 암학술회 자리를 통해 조기 발견을 위한 선별검사법으로 혈액생검을 활용하는 방안이 꾸준히 제시돼 왔다. 이에 따라 혈액생검만으로 초기 폐암 환자를 진단해내는 선별검사 논의가 급물살을 타면서, 다른 암종으로의 확대 적용 방안도 함께 물망에 올랐던 것. 더욱이 소화기학회지인 Gut 최근호에 게재된 이번 결과지가 대거 동양인을 대상으로 한 첫 중국인 임상 자료였다는 것도 관전 포인트 중 하나였다. 여기서 액체생검법은 HER2 양성 전이성 위암에서 문제가 되는 위암의 내성 기전을 확인하고, 허셉틴의 내성을 확인하는데 조직생검보다 효과적이었다는 근거를 제시했다. 광저우 SYSU 암센터 연구팀은 "해당 환자에서 트라스투주맙의 내성 기전은 아직 명확히 밝혀지지 않았지만 치료전략상 내성 문제를 알아내는 것은 필요하다"며 "액체생검 기반의 ctDNA를 확인하는 것이 종양의 진행을 예측하고 내성 문제의 기전 등을 파악하는데 유효한 방법임을 알 수 있었다"고 전했다. 이에 따르면, 전체 78명의 위암 환자를 대상으로 조직생검법과 액체생검을 통한 416개의 관련 유전자를 분석하는 방법을 저울질했다. 여기엔 HER2 양성 위암 환자가 46명 포함됐다. 그 결과, HER2 암세포 유전체 복제수변이(SCNA)는 선척적으로 트라스투주맙 내성을 가진 대다수의 환자에서 지표가 높게 나왔다. 이외 PIK3CA를 비롯한 R1, C3, ERBB2/4 등의 유전자 변이가 내성에 관여하고 질환의 악화를 유도하는 것으로 보고했다. ERBB4 S774G 변이는 트라스투주맙의 치료 민감도를 끌어올리는 것으로 나타난 것. 더불어 NF1 변이가 내성과 관련된 유전자로, GSK의 HER2 억제제 타이커브(라파티닙)를 비롯한 아스트라제네카 MEK/ERK 억제제 셀루메티닙의 병용전략이 트라스투주맙의 내성을 극복하는 방안으로도 언급됐다. 다만 연구팀은 "액체생검에는 정상적인 세포에서 나오는 세포유리 cfDNA와 특정 종양의 ctDNA가 모두 포함되는데, 전체 혈액내에는 종양 DNA의 함유량이 낮을 수 있기 때문에 ctDNA의 민감성을 끌어올리는 작업을 해야할 것"이라고 조언했다. 한편 혈액생검은 조직생검과 비교해 간단한 시료 채취와 접근성이 강점으로 제시된다. 2016년 국제 암학회 자리에서 임상 적용 가능성이 시사된 이후 혈액생검을 조직생검과의 상호보완적인 진단 기법으로 활용하자는 목소리가 높아지고 있다. 대한항암요법연구회 손주혁 교수(연세의대 종양내과)는 "임상적 결과들을 살펴보면 액체생검과 조직생검 사이에는 충분히 일치하는 결과를 보여준다"며 "일부 암종의 환자에서는 맞춤항암치료를 위해 액체생검이 조직생검을 대체할 수 있을 것"으로 내다봤다.

메디칼타임즈=이인복 기자 국내 연구진이 복합내성을 지난 폐암 환자에게 3세대 표적치료제의 효과를 규명해 학계의 주목을 받고 있다. 경희대병원(병원장 김건식) 호흡기·알레르기내과 이승현 교수는 최근 폐암분야에서 권위 있는 국제 학술지인 흉부종양학 저널(Journal of Thoracic Oncology) 12월호에 이같은 논문을 게재했다. 논문의 주제는 'T790M 돌연변이와 편평세포암으로의 조직형 변환이 동시에 발생한 폐암에서 오시머티닙의 효과(Osimertinib for Secondary T790M-Mutation Positive Squamous Cell Carcinoma Transformation after afatinib failure)'로 2세대 표적치료제인 아파티닙 사용 후 발생할 수 있는 복합 약제 내성에서 3세대 표적치료제인 오시머티닙이 효과가 있음을 입증했다. 연구 결과, 오시머티닙은 T790M 내성 돌연변이와 편평세포암으로의 조직형 변환이 함께 나타나는 복합내성을 가진 폐암 환자에게도 약제 내성 극복은 물론 우수한 치료효과가 있음이 밝혀졌다. 이승현 교수는 "현재 표적치료제는 비소세포폐암 환자들의 생존율을 증가시키고 있지만, 약제 내성 문제가 꾸준히 제기되고 있는 상황"이라며 "내성 기전을 찾고자 하는 적극적인 노력을 통해 폐암환자들의 치료성공률을 높이는 데 앞장서겠다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=이지현 기자 "면역항암제의 발전으로 환자들의 기대치가 매우 높아졌다." 정현철 대한암학회 이사장 대한암학회 정현철 이사장은 15일 추계학술대회에 맞춰 기자간담회를 열고 암 치료에 대한 환자들의 기대감이 지나치게 높아져 있다며 이같이 말했다. 그는 "검사를 통해 표적, 맞춤치료 대상이 아니라고 하면 크게 실망한다. 의사들의 생각보다 기대치가 높아졌다는 의미"라며 "문제는 환자들이 기대하는 것보다 실제 효과가 낮고 만병통치약도 아니다"라고 전했다. 그는 이어 "어떤 경우는 표적치료, 면역치료보다 일반 항암제가 더 나을 수 있는데 지나치게 과대포장된 것은 아닌가 싶다"며 "표적이 없는 사람을 항암치료하는 것도 정밀의학의 일부"라고 했다. 표적을 찾는 것도 정밀의학이지만 암 특성에 따라서는 같은 병기라도 항암치료를 하지 않고 지켜보는 게 오히려 나을 수 있다는 게 그의 설명이다. 김 이사장은 "새로운 약을 개발하는 것도 중요하지만 이미 나와있는 약을 얼마나 환자에게 잘 맞춰서주느냐도 중요하다"며 "이번 학회 기간에 이와 같은 논의를 진행할 것"이라고 말했다. 실제로 이번 대한암학회 추계학술대회에서는 개인별 맞춤치료의 정의를 명확하게 정립하고 실질적으로 환자치료에 적용할 수 있는지 구체적인 방향을 논의해 가이드라인을 업그레이드할 예정이다. 특히 이번 학술 프로그램으로 암유전체학, 차세대염기서열분석(NGS)기반 암패널 개발을 통한 환자 진료 응용, 액체 생검, 면역관문항체를 이용한 면역표적치료 관련 세션을 마련했다. '새로운 연구 기법' 세션에서는 종양유전자들의 유전자 재조합과 관련된 형태학적 변화 및 암의존도 등 신기술에 관한 강의가 열린다. '새로운 표적' 세션에서는 상피세포성장인자의 특정 돌연변인가 있을 때 반응이 좋은 약제의 새로운 내성 기전 규명, MTAP-결손 암에서 MAT2A을 표적으로 하는 치료, 종양억제 유전자인 BRCA돌연변이가 있는 경우 DNA손상 억제제에 대한 연구를 소개한다. 또한 이번 암학회는 미국암연구학회(AACR)와 공동개최하는 것으로 정현철 이사장은 한-미 암 연구 대표학회간 첫 공동학술대회라는 데 의미를 부여했다. 20개국에서 1천명이 넘는 전문가들이 대거 참석하는 이번 학술대회는 대한암학회와 미국암연구학회가 함께 추진한 것으로 서울대병원 김태유 교수와 미국 Charles Sawyers교수가 공동학술위원장을 맡는다. 정밀의료와 관련해 총 23개 세션에서 54개 구두 발표를 진행하며 이외 181편의 포스터가 15~16일 양일간 전시한다. 정현철 이사장은 "이번 학술대회는 대한암학회가 미국암연구학회와 학술적 협력기관으로서 그 위상이 발전했음을 보여주는 반증"이라며 "한국 암 연구의 위상 또한 높아졌음을 보여주고 있다"고 말했다. 그는 이어 "이를 계기로 한-미 암연구를 대표하는 양기관의 노력을 통해 AACR-KCA학술대회는 아시아권을 대표하는 암 연구학회로 발전할 것"이라고 덧붙였다.

메디칼타임즈=박양명 기자 국내 연구팀이 항암약물의 내성 기전을 규명했다. 연세암병원 종양내과 조병철 교수는 제암연구소 윤미란 박사와 난치성 암 중 하나인 두경부암 치료약물의 내성기전을 찾았다고 27일 발표했다. 조병철 교수(왼쪽)와 윤미란 박사 미래창조과학부와 한국연구재단의 후원으로 이뤄진 이번 연구결과는 항암학술지 '암유전자(Oncogene)'에 실렸다. 두경부암은 전세계적으로 발병률 6위를 보이는 암으로 우리나라에서도 해마다 3000여명의 신규 환자가 발생하고 있다. 표적항암치료제로는 세툭시맙(Cetuximab, 상품명 얼비툭스)이 유일하다. 현재 전 세계 연구진이 차세대 항암제로 세포의 생존 및 증식에 중요한 신호전달계인 'PI3K 경로'를 억제하는 약물을 개발, 난치성 두경부암을 비롯한 여러 암에서 임상연구를 통한 치료제로서의 가능성을 연구하고 있다. 현재까지 PI3K 억제제의 단일 치료는 미미한 항암 효과를 보이고 있는 상황. 조병철 교수팀은 우선 난치성 두경부암에서 'PI3K 경로' 억제제의 단일 치료 효과가 미미한 이유를 찾기로 했다. 연구진은 실험실에서 배양한 두경부 암세포 및 실제 두경부암 환자에게서 얻은 암세포를 실험용 쥐에 이식해 두경부 암세포가 PI3K 경로 억제제에 어떻게 내성을 획득하고 성장하는지 관찰했다. 그 결과 두경부 암세포에서는 PI3K 경로 억제제 투입 시, 세포 내 다른 'IL-6/ERK 신호전달계'가 활성화되면서 발암세포 유전자로 알려진 'Myc유전자' 발현을 크게 야기하는 것을 찾아냈다. 또 'IL-6/ERK 신호전달계' 활성화를 차단하자 기존 PI3K 경로 억제제에 의한 두경부 암세포의 항암효과가 높게 나타났다. 조 교수는 "난치성 두경부암 치료에서 항암약물 내성 획득 기전을 찾아 기존 항암 약물투여와 함께 IL-6/ERK 신호전달계 활성화 차단을 같이 이뤄야 높은 항암 치료효과를 거둘 수 있다는 병용치료 전략에 대한 이론을 제시했다"고 설명했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 호르몬 양성 전이성 유방암을 타깃한 첫 경구용 항암제 입랜스의 효과가 부각될 전망이다. 입랜스는 전체 유방암의 66%를 차지하는 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자군에 사용 가능한 최초의 경구용 CDK 4/6 억제제로, 레트로졸 또는 풀베스트란트 병용 시 각각의 호르몬 단독요법보다 무진행 생존기간 중간값(mPFS)을 2배 가량 연장시킨 치료제다. 한국화이자제약(대표 오동욱)은 최근 호르몬수용체 양성 및 사람상피세포성장인자수용체2 음성(HR+/HER2-) 전이성 유방암 치료제 입랜스(성분명 팔보시클립)의 국내 론칭을 기념해 HR+ 전이성 유방암 환자의 치료 전략과 입랜스의 임상적 유용성을 공유하는 심포지엄을 개최했다고 밝혔다. 이번 심포지엄은 서울대 임석아 교수의 개회사를 시작으로 두 세션으로 나눠 진행됐다. 첫 번째 세션에서는 HR+ 전이성 유방암 치료패턴 변화를 주제로 ▲ER+ 유방암 치료의 내성 기전(서울의대 김지현 교수) ▲환자 사례를 통한 팔보시클립의 임상적 가치와 관점(미국 피츠버그대 아담 브루프스키 교수)이 발표됐다. 두번째 세션에서는 팔보시클립 적용을 위한 국내 치료 현장 및 최신 업데이트를 주제로 ▲호르몬 감수성 전이성 유방암(연세의대 손주혁 교수) ▲호르몬 불응성 전이성 유방암(경북의대 채의수 교수)이 소개됐다. 김지현 교수는 ER+ 전이성 유방암 치료시 발생하는 호르몬 내성 문제를 지적하며, 암세포가 세포주기의 G1-S기로 넘어가는 단계를 차단해 암세포 성장을 중지시키고 세포분화를 막는 CDK 4/6 억제제 입랜스의 1차 치료옵션으로서의 가능성을 제시했다. 특히, 이번 심포지엄에서는 PALOMA 임상의 환자그룹 세부 분석 결과를 바탕으로 다양한 환자군에서 입랜스 효과를 논의했다. 입랜스는 레트로졸과 병용투여시 종양이 뼈로만 전이된 환자군의 암 진행 위험성을 레트로졸 단독요법 대비 63.7% 감소시켰고, 피부 및 림프절 등 비내장으로 전이된 환자군과 내장으로 전이된 환자군에서도 mPFS 24.4개월, 12.8개월을 각각 기록해 레트로졸 단독요법의 11.2개월, 7.4개월 대비 유의미한 개선 효과를 보였다. 아담 브루프스키 교수는 "입랜스가 환자 특성에 관계 없이 레트로졸 병용시 유방암 1차 치료에서, 풀베스트란트 병용시 2차 치료 환경에서 PFS 개선효과를 확인하는 등 전세계적으로 HR+ 전이성 유방암 치료 기준을 바꿨다"고 강조했다. 한편 입랜스는 지난 8월 식품의약품안전처로부터 폐경 후 여성의 일차 내분비 요법으로서 레트로졸 병용 또는 내분비 요법 후 질환이 진행된 여성에서 풀베스트란트 병용요법으로 시판 승인을 받았다.